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„IMiDs^® sind strukturverwandte Verbindungen des Thalidomids, die als eigenständige Präparate deutlich geringere Nebenwirkungen haben", so PD Dr. med. Axel Glasmacher, Medizinischer Direktor von Celgene Deutschland und Mitglied der medizinischen Fakultät der Universität Bonn. Bis heute wurden mindestens fünf verschiedene Wirkmechanismen dieser Substanzklasse beschrieben. Hierzu zählen die Hemmung von Entzündungen, die Stimulation von T-Zellen, die antiangiogenetische Wirkung, die antiproliferative Wirkung sowie die Stimulation der Pro-Erythropoese. Alle diese Mechanismen tragen auf unterschiedliche Weise dazu bei, maligne Klone bei MDS oder MM wirksam zu bekämpfen. Dr. Glasmacher zufolge ist damit aber das therapeutische Spektrum der IMiDs^e bei weitem noch nicht ausgeschöpft: Mögliche neue Anwendungsgebiete sind die chronisch-lymphatische Leukämie, die Non-Hodgkin-Lymphome, die akuten myeloischen Leukämien, die soliden Tumore sowie auch nicht-maligne Erkrankungen wie etwa das chronische regionale Schmerzsyndrom und verschiedene Autoimmunkrankheiten.

Lenalidomid bei MDS mit 5q-Deletion

Prof. Dr. med. Norbert Gattermann aus Düsseldorf führte aus, dass bei etwa 50% der MDS-Patienten Chromosomenaberrationen auftreten, wobei in fast jedem dritten Fall ein Verlust im langen Arm des Chromosoms 5 (del 5q) beobachtet wird. Liegen keine weiteren zytogenetischen Anomalien vor und beträgt die Blastenanzahl im Knochenmark unter 5%, so spricht man von einem 5q-Syndrom, einer im Allgemeinen sehr stabilen Form der Erkrankung. Eine wesentlich ungünstigere Prognose haben del 5q Patienten, bei denen zusätzliche chromosomale Veränderungen vorliegen und/oder die einen höheren Blastenanteil im Knochenmark aufweisen.

Ebenfalls prognostisch ungünstig für diese Patienten sei ein hoher Bedarf an Bluttransfusionen, so Dr. med. Aristoteles Giagounidis aus Duisburg. Mit Lenalidomid stehe jetzt jedoch eine Therapieoption zur Verfügung, mit der sich der Transfusionsbedarf langfristig reduzieren lasse und unter der es häufig auch zu einer Normalisierung der Hämatopoese und der Zytogenetik komme. Dies treffe insbesondere für diejenigen Patienten mit einer del 5q-Anomalie zu, was sich bereits in der ersten Phase-IM-Studie (MDS-001) mit 43 Patienten aller FAB-Subtypen gezeigt habe.

Verifiziert wurde diese Beobachtung in den jeweils 24 Wochen dauernden und bei MDS-Patienten mit niedrigem oder intermediärem Risiko durchgeführten Phase-II-Studien: der MDS-002-Studie mit 215 Patienten ohne 5q-Deletion und der MDS-003-Studie mit 148 Patienten mit einer 5q-Deletion. In beiden Studien wurden entweder täglich 10 mg Lenalidomid oder täglich 10 mg Lenalidomid an 21 Tagen im vierwöchigen Zyklus verabreicht. 67% der del 5q Patienten der MDS-003-Studie erlangten hierdurch eine völlige Transfusionsfreiheit und 9% eine Reduktion der Transfusionen um mehr als 50%. In der MDS-002-Studie mit Patienten ohne 5q-Deletion waren dies 27% und 17%. Die mediane Ansprechdauer wurde bei den Patienten mit del 5q nach 104 Wochen noch nicht erreicht; bei den Patienten ohne diese Anomalie lag sie bei 43 Wochen. Bei 45% aller Patienten in der MDS-003Studie kam es zu einer zytogenetisch kompletten Remission. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde Lenalidomid Ende 2005 in den USA für die Behandlung von transfusionsabhängigen Patienten mit einem myelodysplastischen Syndrom der Risikoklasse low oder intermediate-1 bei gleichzeitiger 5qDeletion mit oder ohne weitere zytogenetische Aberrationen zugelassen.

Wirksame Kombination von Lenalidomid und Dexamethason beim MM

Seit 2006 ist Lenalidomid in den USA ebenfalls zugelassen für eine Kombinationstherapie mit Dexamethason bei Patienten mit einem multiplen Myelom, die bereits eine Standardtherapie erhalten haben. Grundlage für diese Zulassung waren die positiven Ergebnisse aus den beiden randomisierten und plazebokontrollierten Phase-III-Studien MM-009 (n=354) und MM-010 (n=351), die parallel in Nordamerika und Europa durchgeführt wurden. Wie Prof. Dr. med. Hermann Einsele aus Würzburg ausführte, hatten beide Studien ein vergleichbares Design. Die Patienten erhielten in Zyklen von 28 Tagen einmal täglich 25 mg Lenalidomid (Tag 1-21) in Kombination mit 40 mg Dexamethason (Tage 1-4, 9-12 und 17-20) bzw. Dexamethason alleine. Ein Großteil der Studienteilnehmer war zuvor entweder mit Bortezomib, Thalidomid oder hochdosiertem Dexamethason oder einer Kombination dieser Substanzen behandelt worden. 60% der Patienten hatten bereits eine Stammzelltransplantation erhalten.

Bei beherrschbarem Verträglichkeitsprofil war das Ansprechen unter der Kombinationstherapie in der MM-009-Studie mit 59,4% und in der MM-010-Studie mit 59,1% signifikant höher als unter Dexamethason alleine (MM-009: 21,1% und MM-010: 23,9%; p<0,001). Auch die Zeit bis zur Krankheitsprogression verlängerte sich unter der Lenalidomidkombination in beiden Studien signifikant (MM-009: 15 vs. 5,1 Monate und MM-010: 11,3 vs. 4,7 Monate; p<0,001). Gleichzeitig war das Gesamtüberleben in der MM-009 Studie um 9,4 Monate (p=0,013) länger, während das mediane Gesamtüberleben in der MM-010 Studie im Vergleich zu Dexamethason noch nicht erreicht wurde. In beiden Studien war die Gesamtüberlebensdauer im Lenalidomid-haltigen Studienarm signifikant verlängert. Prof. Einsele wies darauf hin, dass aufgrund der sehr guten Ergebnisse zur Zeit die Kombination von Lenalidomid mit anderen Wirkstoffen in der Salvage- sowie auch in der First-LineTherapie des multiplen Myeloms erprobt wird. Die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid nach peripherer Stammzelltransplantation wird ebenfalls geprüft.

In seiner Zusammenfassung der Veranstaltung gab Prof. Dr. med. Heinz Ludwig aus Wien abschließend einen Ausblick: Neben den klinischen Ergebnissen, die zur amerikanischen Zulassung von Lenalidomid zur Behandlung der myelodysplastischen Syndrome und des multiplen Myeloms geführt haben, gibt es mittlerweile erste vielsprechende Studienergebnisse zum Einsatz von Lenalidomid bei chronisch-lymphatischer Leukämie, bei Non-Hodgkin-Lymphomen, bei Osteomyelofibrose und bei Amyloidose.