Als Basis der therapeutischen und unerwünschten Effekte nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAID) wird seit nunmehr 30 Jahren eine Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase (COX) diskutiert, das die aus Membranphospholipiden freigesetzte Arachidonsäure in Prostaglandine überführt. Mit der Entdeckung und molekularbiologischen Charakterisierung einer induzierbaren COX-Isoform (COX-2) in entzündungsrelevanten Zellen eröffnete sich vor zehn Jahren erstmals die Perspektive, erwünschte therapeutische Effekte (Unterdrückung von Schmerz und Entzündung durch Hemmung COX-2-abhängiger proinflammatorischer Prostaglandine) von unerwünschten Wirkungen nichtsteroidaler Antiphlogistika (Magen- und Darm-Ulcerationen als Folge der Hemmung COX-1-abhängiger protektiver Prostaglandine) zu trennen (Abb. 1).
Als Goldstandard zur Bestimmung der klinischen COX-2-Selektivität einer Verbindung erwies sich das von Patrono und Mitarbeitern beschriebene “Vollblutassay”, mit dem die Selektivität einer Verbindung an klinisch relevanten humanen Blutzellen bestimmt wird, die COX-1 (Thrombozyten) oder COX-2 (Monozyten nach Lipopolysaccharid-Stimulation) exprimieren. Untersuchungen mit diesem System zeigten, dass alle bisher therapeutisch eingesetzten NSAID beide Isoenzyme hemmen. Als spezifische COX-2-Inhibitoren (per definitionem Substanzen, die auch in maximaler therapeutischer Dosierung keine klinisch relevante Hemmung der COX-1 hervorrufen) erwiesen sich hingegen 1,2-Diarylheterocyclen mit Sulfon- bzw. Sulfonamidseitenkette. Basis zur Erklärung des Wirkungsmechanismus dieser Substanzen war die Aufklärung der Kristallstrukturen der beiden Isoenzyme. Es zeigte sich, dass die katalytischen Zentren beider Enzyme am Ende eines hydrophoben Kanals liegen, der bei der COX-2-Isoform ein etwa 17% größeres Volumen aufweist.
Neben dem hydrophoben Tunnel befindet sich ein Seitenkanal (“side pocket”), der sich nur bei der COX-2-Isoform im geöffneten Zustand befindet und bei der COX-1 durch einen voluminösen Aminosäure-Rest verschlossen bleibt. Als Ursache der COX-2-selektiven Hemmwirkung spezifischer COX-2-Inhibitoren wird eine Einlagerung in die “side pocket” im hydrophoben Tunnel der COX-2-Isoform diskutiert.
Inzwischen befinden sich die spezifischen COX-2-Hemmstoffe Celecoxib (Celebrex®, Searle, Pfizer) und Rofecoxib (Vioxx®, MSD) in der klinischen Anwendung für die Indikationen chronische Polyarthritis (Celecoxib), Osteoarthrose (Celecoxib, Rofecoxib) und akute Schmerzen bei Erwachsenen (Rofecoxib). In Deutschland wurde Rofecoxib im November vergangenen Jahres zur symptomatischen Therapie von Reizzuständen (Schmerzen) bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen) zugelassen. Für die zugelassenen Indikationen zeigten beide Wirkstoffe bei mehrmonatiger Therapie eine den sauren antiphlogistischen Analgetika (Naproxen, Ibuprofen oder Diclofenac) vergleichbare Effektivität.
Im Rahmen der bisherigen Anwendung beider spezifischer COX-2-Inhibitoren traten keine überraschenden unerwünschten Effekte auf. Im Einklang mit der selektiven Blockade des COX-2-Enzyms besitzen Celecoxib und Rofecoxib (wie übrigens auch die nichtsauren Analgetika Paracetamol, Propyphenazon und Metamizol) eine im Vergleich zu den sauren analgetisch-antiphlogistischen Wirkstoffen deutlich weniger ausgeprägte gastrointestinale Toxizität. So wurden bei beiden Substanzen unter den empfohlenen klinischen Tagesdosen nicht mehr gastrointestinale Blutungen als unter Plazebo beobachtet. Schädigungen der Magenschleimhaut waren nicht häufiger als in der Plazebogruppe. Unter Therapie mit spezifischen COX-2-Inhibitoren sind gelegentlich Oberbauchbeschwerden, Diarrhoe, Übelkeit und Dyspepsie aufgetreten. Diese unerwünschten Effekte lassen sich jedoch in keinen kausalen Zusammenhang mit dem Wirkungsmechanismus der neuen Substanzen bringen. Auf der anderen Seite werden die nach Gabe spezifischer COX-2-Inhibitoren im etwa gleichen Umfang registrierten Wasser- und Elektrolytretentionen (Ödembildung) in Verbindung mit Befunden der letzten Jahre diskutiert, die für eine Involvierung des (konstitutiven) COX-2-Isoenzyms in die Regulation des Renin-Angiotensin-Systems sowie in die glomeruläre Hämodynamik sprechen. Aus diesem Grunde sind die neuen Präparate insbesondere bei Patienten mit anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz, Linksherzdysfunktion, Hypertonie sowie bestehenden Ödemen anderer Ursache mit Vorsicht einzusetzen. Bei der Therapie von Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Leberzirrhose sind Verlaufskontrollen der Nierenfunktion angeraten. Mögliche Langzeitwirkungen spezifischer COX-2-Hemmstoffe lassen sich zum jetzigen Zeitpunkt schwer abschätzen. Tierexperimentelle Untersuchungen sprechen dafür, dass eine COX-2-Blockade den Vorgang der Wundheilung chronischer Ulzera verzögert. Inwiefern die Ulkusheilung beim Menschen betroffen sein könnte, ist Gegenstand derzeitiger Studien. Eine endgültige Beurteilung möglicher Risiken wird auch dadurch erschwert, dass die Rolle der COX-Isoformen bei einer Reihe physiologischer Prozesse (z.B. Kontrolle des Gefäßtonus, Regulation des Metabolismus von Knochenzellen) nicht vollständig aufgeklärt ist. Dazu kommt, dass (entgegen dem ursprünglichen Konzept einer ausschließlich proinflammatorischen induzierbaren COX-2-Isoform) das COX-2-Isoenzym auch unter physiologischen Bedingungen in einer Reihe von Geweben (u.a. Niere, Gehirn, Rückenmark, Fortpflanzungsorgane) konstitutiv exprimiert wird.
Auf der anderen Seite versprechen spezifische COX-2-Inhibitoren, über ihre bisherigen Indikationen hinaus Therapeutika einer Reihe weiterer pathologischer Alterationen zu werden. So soll die Degeneration großer Gehirnareale bei der Alzheimer Krankheit unter Mitwirkung der COX-2 geschehen. Ebenso könnten spezifische COX-2-Hemmer bei der Therapie kolorektaler Karzinome Einsatz finden. Dafür spricht, dass in ca. 80% humaner Kolonkarzinomgewebe erhöhte COX-2-Spiegel registriert wurden. In ersten tierexperimentellen Studien erwies sich der spezifische COX-2-Hemmer Celecoxib im Vergleich zu konventionellen sauren antipyretischen Analgetika als potenterer Inhibitor der Kolonkarzinogenese. Unlängst publizierte Daten zeigen, dass auch Magen- und Brustkrebs-Gewebe erhöhte COX-2-Expressionsraten aufweisen. Daher könnten spezifische COX-2-Hemmer auch bei diesen Tumoren als Co-Medikation von therapeutischem Wert sein. Diese “Zukunftsindikationen” können allerdings nur dann realisiert werden, wenn die spezifischen COX-2-Hemmer den Beweis ihrer Wirksamkeit beim Menschen in den genannten Indikationen erbracht haben und auch in der Langzeitanwendung in der täglichen Praxis ohne lebensbedrohliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen geblieben sind!
