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ISSN 0947 - 8736

European Journal of Clinical Research

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Krankheiten

Kommentar: Genetische Ursachen für die Alzheimersche Krankheit

J. Bauer, Abteilung Psychosomatik , Freiburg

Die Alzheimer-Krankheit, deren Prävalenz jenseits des 40. Lebensjahres in streng alterskorrelierter Weise zunächst langsam, dann exponentiell zunimmt, hat nach dem heutigen Erkenntnisstand keine einzelne Ursache. Vielmehr scheint diese durch Gedächtnisstörungen und Defizite in höheren kortikalen Funktionen (Aphasie, Apraxie, Agnosie, Desorientierung) charakterisierte Erkrankung aus einer Addition verschiedenartiger pathogenetischer Prozesse zu resultieren.

Frühestes und mit dem Demenzgrad am engsten korreliertes neurobiologisches Korrelat der Alzheimer-Krankheit ist eine Dysfunktion sowie ein nachfolgend einsetzender Verlust kortikokortikaler Synapsen. Die bereits im Frühstadium der Erkrankung mittels der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) feststellbare kortikale Minderutilisation von Glucose ist ein Ausdruck dieser synaptischen Dysfunktion.

Ein weiterer pathogenetischer Prozeß neben der Abnahme der kortikalen Synapsendichte ist die sogenannte neurofibrilläre Degeneration kortikaler Nervenzellen, die 1906 erstmals von Aloys Alzheimer beschrieben wurde. Ein drittes pathogenetisches Element, nämlich extrazelluläre Ablagerungen des Amyloid-Precursor-Proteins (APP) und seines Abbauproduktes beta-A4-Protein im Neuropil des Cortex, wurden bereits von Aloys Alzheimer selbst als ein relativ unspezifisches, eher alters- als demenzkorreliertes Phänomen erkannt. Sicher spielen aber auch Amyloid-Ablagerungen eine wichtige Rolle als pathogenetischer Kofaktor. Schließlich wurden in den letzten Jahren eindeutige Nachweise für die Beteiligung eines intrakortikalen immunologischen bzw. chronisch-entzündlichen Prozesses bei der Alzheimer-Krankheit gefunden.

Die überwiegende Mehrzahl aller Alzheimer-Patienten (>90%) zeigt keine familiäre Häufung von Demenzerkrankungen. Lediglich bei 7% der Alzheimer-Patienten finden sich Demenzerkrankungen familiär in einer Weise gehäuft, daß eine wesentliche Beteiligung von genetischen Faktoren angenommen werden muß. Bereits seit längerem ist bekannt, daß der Phänotyp E4 des in drei genetischen Varianten auftretenden Apolipoprotein E mit einem erhöhten Risiko einhergeht, an einer Alzheimer-Demenz zu erkranken. ApoE4 stellt allerdings lediglich eine genetische Risikodisposition dar, da einerseits nur eine Minderheit aller ApoE4-Träger tatsächlich an einer Demenz erkrankt, andererseits zahlreiche Alzheimer-Patienten keine ApoE4 -Träger sind. Außerdem ist zu berücksichtigen, daß der Phänotyp E4 von Apolipoprotein E nicht nur eine Risikodisposition für die Alzheimer-Krankheit, sondern offenbar auch für die koronare Herzkrankheit sowie für cerebrovaskuläre Erkrankungen ist.

Kürzlich entdeckte Gene auf den Chromosomen 1 und 14, bei denen definierte Mutationen zu einer familiären Demenzform führen, erbrachten nunmehr eine Klärung der Krankheitsursachen, allerdings nur bei einer - sehr kleinen! - Subgruppe von Patienten mit familiärer Alzheimer-Demenz. Die Frage, ob diese genetisch jetzt aufgeklärten Erkrankungen weiterhin zur Alzheimer-Demenz gezählt werden sollen, wird derzeit kontrovers diskutiert. Die beiden neu entdeckten Gene auf Chromosom 14 (S 182-Gen) sowie auf Chromosom 1 (E5-1-Gen oder STM-2 -Gen) haben eine ca. 60%ige Sequenzhomologie.

Beide Proteine verfügen über 7 lipophile Domänen, die möglicherweise Transmembran-Domänen darstellen. Dies läßt es als wahrscheinlich erscheinen, daß es sich bei beiden Proteinen um Membranproteine handelt, die über eine Rezeptorfunktion und/oder über eine kanalbildende Funktion verfügen. Welche Funktion die beiden Proteine haben, ist derzeit noch unbekannt. Sicher scheint lediglich zu sein, daß verschiedene Mutationen innerhalb dieser beiden Gene mit einer familiären, präsenilen (vor dem 65. Lebensjahr einsetzenden) Demenzform einhergehen.

Zur Bewertung dieser wichtigen Neuentdeckungen ist einschränkend festzuhalten, daß weltweit nur eine sehr kleine Zahl von Familien von einer der heute bekannten genetisch bedingten familiären Demenzformen betroffen ist. Die Möglichkeit, mittels eines genetischen Testes bei Mitgliedern solcher Familien nunmehr eine Demenz vorherzusagen, berührt heikle Fragen der genetischen Beratung, wie wir sie bereits von der Chorea Huntington und von anderen neurologischen Erbkrankheiten her kennen. Da bekannt ist, daß die Mitteilung einer genetischen Disposition zu einer neurologischen Erkrankung in vielen Fällen zu Suiziden geführt hat, muß dringend darauf hingewiesen werden, daß genetische Tests nur im Rahmen einer intensiven, gut vorbereiteten genetischen Beratung durchgeführt und sollte in einer geregelten Form an speziell dazu eingerichteten Beratungsstellen werden dürfen. Eine solche Beratung muß, wie dies bereits heute bei der Chorea-Huntington-Beratung der Fall ist, psychologisch bzw. psychiatrisch ausgebildete Ärzte mit einbeziehen erfolgen. Eine "wilde" genetische Diagnostik wäre unverantwortlich und ist daher abzulehnen.

Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. med. Joachim Bauer
Abteilung Psychosomatik
Uniklinikum Freiburg
Hauptstrasse 8
79104 Freiburg
Tel. (0761) 270 6539
Email dienstlich: Joachim_Bauer@psysom.ukl.uni-freiburg.de