Die Cadherine - Bindeglied zwischen Klinik und Forschung
E. Buddecke, Institut für Physiologische Chemie, Münster
Die Superfamilie der Cadherine, deren organ-spezifische Subtypen (u.a. N-, H-, VE-, P- und
M-Cadherine) als transmembranöse Zellober-flächenmoleküle in allen Geweben
multizellulärer Organismen nachgewiesen wurden, sind nicht nur in der
Embryonalentwicklung für die Differenzierung von Zellverbänden zu spezi-fischen Organen
essentiell, sondern auch für die Aufrechterhaltung regelrechter Zell-Zellkontakte im
adulten Organismus. Während die extra-zelluläre Domäne der Cadherine Ca2+-abhängig mit
korrespondierenden Strukturen der Nach-barzellen interagiert, vermittelt die cytosolische
Domäne über intrazelluläre Proteine - u.a. ß-Catenin und Plakoglobin - die Anbindung
an das Zytoskelett.
Diese Ergebnisse der Grundlagenforschung haben für die Klinik und insbesondere für die
Onkologie Interesse gewonnen durch den Nachweis, daß ein verändertes
Cadherin-Expressionsmuster, die reduzierte bzw. fehlende Expression oder zu Dysfunktion
führende Mutationen des Cadherins zu Desintegrität von Zellverbänden und erhöhter
Invasivität der Einzelzelle führen. In Tumoren können diese Veränderungen positiv mit
der Malignität und Metastasierungstendenz korrelieren: Bei Brust-krebserkrankungen z.B.
gilt die Cadherin-expression als prognostischer Marker für die Tumorprogression.
Umgekehrt wird dem E-Cadherin eine aktive Rolle bei der Suppression der Invasivität
menschlicher Tumoren zugeschrieben. Dies legen auch Transfektions-versuche im
Tierexperiment nahe.
Neuere Untersuchungen haben allerdings gezeigt, daß eine Korrelation zwischen
Cadherin-expression und Tumorprogression keine stati-stische Signifikanz erreicht und daß
bei einer Reihe von differenzierten und entdifferenzierten malignen Tumoren normale
Cadherinspiegel exprimiert werden. Dies könnte damit zusam-menhängen, daß neben dem
Cadherin auch eine Überexpression von Cadherin-Bindungspro-teinen, wie z.B. Plakoglobin
(s. vorstehendes Referat), für eine ausreichende Tumorsup-pression erforderlich ist.
Außerdem hat sich gezeigt, daß das cadherinbindende ß-Catenin intrazellulär einer
reversiblen Phosphorylierung unterliegt (Balsamo et al. J Cell Biol 1996; 143: 801-813)
und daß die Aufrechterhaltung eines aktiven Adhäsionsstatus der Zellen an einen
dephosphorylierten Zustand des ß-Catenins gebunden ist. Dieser Befund wird bestätigt
durch die Beobachtung, daß eine Hemmung der ß-Catenin phosphorylierenden Tyrosinkinase
(durch Herbimycin A) die Dysfunktion des Cadherins rückgängig machen kann (Skondy et al.
Bioch J 1996; 317: 279-284).
Die Invasivität von Tumorzellen ist ein komplexes Phänomen. Es ist aber zu erwarten,
daß neben den Tumorsuppressorgenen auch das Multikomponentensystem der Cadherine und
ihrer Partnermoleküle bei der Suche nach therapeutischen Strategien von Bedeutung sein
wird.
Prof. Dr. med. E. Buddecke
Institut für Physiologische Chemie und Pathobiochemie
Waldeyerstr. 15
Westfälische Wilhelms-Universität
48149 Münster
