Die vasodilatative Funktion der Endo-thelzellen ist von äußerster Wichtigkeit für
die physiologische Funktion der Gefäßwand . Endothelzellen setzen Stickstoffoxid (NO)
frei, das zu einer Relaxation glatter Muskelzellen führt . Unter physiologischen
Bedingungen wird NO kontinuierlich freigesetzt und stellt so die Durchgängigkeit der
Gefäße sicher . In den Endothelzellen wird NO aus der Aminosäure L-Arginin durch die
Stickstoffoxid-Synthase (NOS) herge-stellt . Die Isoform des Enzyms, die normalerweise in
Endothelzellen vor-kommt, ist von Kalzium abhängig und kontinuierlich aktiv, damit die
ständige Freisetzung von NO gewährleistet ist. Störungen in der endothelialen
Zell-funktion verringern die NO-Freisetzung und dadurch auch die Vasodilatation , . Neben
NO setzen Endothelzellen auch Prostaglandine mit vasodilatativer Wir-kung frei wie
Prostazyklin. Prostazyklin führt zu einer Vasodilatation und unterdrückt die Aggregation
von Thrombozyten . Es ist möglich, daß das Endothel zusätzliche vasodilatative
Sub-stanzen sezerniert, die noch nicht identifiziert wurden.
Geschädigte oder übermäßig aktivierte Endothelzellen können auch vaso-konstriktive
Faktoren freisetzen, von denen das kürzlich entdeckte Endo-thelin-1 (ET-1) der
bekannteste ist , . Neben seiner starken vasokonstriktiven Wirkung verstärkt ET-1 auch
den konstriktiven Effekt anderer vasoaktiver Agonisten . Thromboxan ist ein anderer
Vasokonstriktor, der durch geschädigte Endothelzellen abgegeben werden kann .
Endothelzellen schütten auch Faktoren aus, die die Differen-zierung und das Wachstum
glatter Ge-fäßmuskelzellen beeinflussen können . Die Differenzierung und nachfolgende
Proliferation der glatten Gefäßmus-kelzellen sind wichtige Frühmecha-nismen in der
Pathogenese der Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Verschiedene Faktoren können diesen Prozeß
beein-flussen. Scherkräfte und andere mecha-nische Beanspruchungen von Gefäß-wand und
glatten Gefäßmuskelzellen führen zu frühen Wachstumsreaktions-signalen in diesen
Zellen. Sind die glatten Gefäßmuskelzellen chronisch Vasokonstriktoren wie Noradrenalin
und Angiotensin II ausgesetzt, führt dies ebenfalls zu Differenzierung und erhöhter
Wachstumstendenz . Durch Endothelzellen freigesetzte Wachstums-faktoren, wie z.B. der
Platelet-derived-growth-factor (PDGF) oder der epi-dermale Wachstumsfaktor, können die
Wachstumstendenz der glatten Muskel-zellen erhöhen . Das Endothel ist also sowohl an der
physiologischen Regulie-rung des vaskulären Tonus als auch an den strukturellen
Veränderungen der Gefäße unter pathologischen Bedin-gungen beteiligt.
Kalziumantagonisten können die Endo-thelzellfunktion und die Interaktion zwischen
Endothel und Blutzellen durch verschiedene Mechanismen beeinflussen. Es ist noch unklar,
wie Kalziumantagonisten einen direkten positiven Effekt auf die endotheliale Funktion
ausüben. Die Endothelzellen besitzen keine spannungsabhängigen Kalziumkanäle vom L-Typ
. Es ist deshalb nicht wahrscheinlich, daß Kalziumantagonisten die intrazelluläre
Kalziumkonzentration in diesen Zellen verringern können. Überdies, falls ein solcher
Effekt auf den Kalzium-Zustrom vorkommt, würde es wahrscheinlicher sein, daß dies zu
einer verringerten NO-Produktion führt, da eine Erhöhung des intrazellulären Kalziums
die NOS stimuliert. Wir konnten kürzlich bei Patienten mit Hypercholesterinämie ohne
offen-sichtlichen Gefäßschaden beobachten, daß die endotheliale Dysfunktion (gemessen
als verringerte NO-Anwesen-heit) durch eine Behandlung mit Nifedipin beseitigt wird. Ein
Effekt, der unabhängig von einer Blutdruck- und Cholesterinsenkung zu sein scheint
(Verhaar, submitted). Da ein verstärkter NO-Abbau, verursacht durch erhöhte
Superoxid-Entstehung, die wichtigste Determinante für eine erniedrigte NO-Konzentration
bei Hypercholesterin-ämie ist, könnte das antioxidative Potential von Nifedipin eine
in-teressante Erklärung für die beobachtete Verbesserung der Endo-thelfunktion
darstellen. Als weitere Möglichkeit ist ein stimulierender Effekt auf die NO-Synthese
durch die Erhöhung des endothelialen intra-zellulären Kalziums, wie von anderen
postuliert , nicht ausgeschlossen.
Es wurde gezeigt, daß Kalziumanta-gonisten in die Interaktion zwischen Endothelzellen und
glatten Gefäß-muskelzellen involviert sind . Die durch ET-1, freigesetzt durch
aktivierte Endothelzellen, induzierte Kontraktion der vaskulären glatten Muskeln wird
hauptsächlich vermittelt durch Kalzium-kanäle vom L-Typ8 und kann beinahe vollständig
unterdrückt werden durch die gleichzeitige Anwendung von Kalziumantagonisten. Wir haben
vor kurzem an Patienten gezeigt, daß Kalziumantagonisten sehr effektiv die durch ET-1
induzierte Vasokontraktion verhindern bzw. abschwächen , . Diese Befunde zeigen, daß
Kalziumanta-gonisten ein effektives Mittel sein können, wenn die Endothelfunktion
gestört ist und es zu einer erhöhten Freisetzung von ET-1 in der Gefäßwand kommt.
Kalziumantago-nisten unterdrücken auch die durch ET-1 verursachte Aktivierung von
Phago-zyten und die nachfolgende Freisetzung von freien Sauerstoffradikalen in
menschlichen Phagozyten .
Die oben erwähnten Mechanismen zeigen, daß Kalziumantagonisten einen günstigen Einfluß
auf das Endothel ausüben und ein antiatherogenes Potential besitzen. Kalziumantagonisten
konnten die Atherogenese bei chole-sterinreich ernährten Kaninchen , und Affen
verzögern, unabhängig von der Reduktion des Blutdrucks oder chole-sterinsenkenden
Maßnahmen , und beugten der Entwicklung angiogra-phisch feststellbarer Frühschäden in
menschlichen Koronararterien vor . Desweiteren beweisen in vitro-Studien, daß
Kalziumantagonisten die Leuko-zytenadhäsion am Endothel verrin-gern , einer Erhöhung der
endo-thelialen Durchlässigkeit vorbeugen, die Monozyteninfiltration des Subendothels
verringern und die Migration glatter Muskelzellen sowie die Proliferation unterdrücken
können . Sie haben damit eine deutliche Wirkung auf die verschie-denen Zelltypen, die
eine Rolle in der Pathogenese der Atherosklerose spielen. Da die letztgenannten Ereignisse
durch Kalzium vermittelt werden, sind die günstigen Effekte der Kalziumanta-gonisten auf
diese Prozesse wahr-scheinlich ihrem Einfluß auf die intra-zelluläre
Kalziumkonzentration zu-zuschreiben. Auch ein zusätzlicher gün-stiger Effekt durch eine
erhöhte NO-Verfügbarkeit, wie in unseren Studien angegeben, gehört zu den
Möglich-keiten.
